Активация апоптоза, его значение и роль в организме

На уровне отдельной клетки современная наука значительно продвинулась вперёд в понимании тех механизмов, которые лежат в основе гибели или обретения, образно говоря, клеточного бессмер­тия. На примере такого явления, как апоптоз, можно увидеть, как генетические механизмы влияют на один из основных процессов — гибель клеток.

Апоптоз и некроз

Апоптоз (c греч. — опадание листьев) — это явление запрограммированной клеточной смерти. Длительное время патоморфологи уделяли основное внимание такой форме гибели клеток, как некроз, а о существовании апоптоза только догадывались. Некроз был детально изучен, было понятно, что некротическая ги­бель клеток происходит вследствие дефицита питательных веществ или кислорода, травмы, интоксикации или иных патологических причин. Некроз связан с развитием гипоксии и разнообразных метаболических нарушений и сопровождается вначале набуханием клетки, а затем её лизисом (растворением, разрушением). При некрозе содержимое клетки выбрасывается во внеклеточное пространство, что вызывает местное воспаление и реакцию фагоцитов. Неясным оставалось, куда деваются отжившие свой век клетки, которые не испытывают дефицита кислорода или питательных веществ. Ведь все клетки имеют вполне определённый предел деления, по достижении которого они должны умереть. В нашем организме постоянно образуются новые клетки, а старые — умирают.

Относительно недавно стало ясно, что для элиминации (устранения) отживших свой век клеток существует специальный механизм клеточной гибели — апоптоз. Апоптоз (в отличие от некроза) — это форма гибели клетки, проявляющаяся не в набухании, а в уменьшении её размеров, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и ци­топлазматических мембран без выхода содержимого клетки в окру­жающую среду. В результате апоптоза образуются плотные комочки — апоптотические тельца, которые поглощаются клетками-фагоцитами. Если некроз всегда является результатом незапланиро­ванного события и происходит в силу патологических причин, го апоптоз является регулируемым и запрограммированным, т. е. нор­мальным процессом.

Современные научные данные свидетельствуют, что апоптоз является результатом реализации определённой генетической программы и требует затрат энергии. В результате ряда биохимических процессов, в которых центральную роль играют ионы Са2+, активные формы кислорода и протеолитические ферменты каспазы происходит сморщивание цитоплазматической мембраны, уменьшение объёма клетки, набухание митохондрий и выход из них цитохрома С, разрывы нитей ядерной ДНК в межнуклеосомальных участках, конденсация хроматина по периферии ядра, последующий распад ядра на части. В конечном итоге наблюдается фрагментация клеток на отдельные мелкие везикулы с внутриклеточным содержимым — апоптотические тельца. Апоптотические тела захватываются соседними клетками или фагоцитами, как в случае некроза. Выброса клеточного содержимого в межклеточное про­странство не происходит, воспаления не возникает.

Апоптоз является важнейшим и необходимым для жизнедея­тельности процессом. Нарушение нормального ритма апоптоза при­водит к раку и другим опухолям, а избыточное усиление апоптоза приводит к ускоренной гибели клеток, например, при нейродегенеративных процессах. Апоптоз наступает, в частности, если клетка зара­жена вирусом или слишком сильно повреждена агрессивными химическими агентами или ионизирующим излучением. Это важно для нормальной жизнедеятельности, поскольку если такая клетка не будет вовремя элиминирована, она может начать делиться бескон­трольно, что может привести к возникновению доброкачественной иди злокачественной опухоли.

Апоптоз важен для нормального протекания реакций иммунитета и подавления аутоиммунных процессов, когда иммунная система «восстаёт» про­тив некоторых собственных белков организма. Апоптоз играет важную роль в поддержании гомеостаза. Ежедневно у здорового человека возникает от 50 до 70 миллиардов новых клеток, и такое же количество их гибнет, в основном за счёт апоптоза. За год обновляется столько клеток, что их общий вес равен весу тела. За сутки человек теряет с поверхности тела и слизистых несколько десятков миллиграммов погибших клеток, все они гибнут путём апоптоза. Апоптоз, как выяснилось, играет важную роль в эмбриогенезе органов и тка­ней. Так, например, в редких случаях ребёнок рождается с неразделившимися пальцами на ноге или руке (синдактилия). Это незначительное нарушение развития не связано с генетическими дефектами, разделение пальцев у эмбриона требует, чтобы клетки, находящиеся между пальцами, погибли путём апоптоза. При нарушении этого процесса перегородка не рассасывается.

Апоптоз также участвует в гормон-зависимой инволюции орга­нов у взрослых, например, в отторжении эндометрия во время мен­струального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессии молочной железы после прекращения лактации у женщин, а также при патологической атрофии предстательной железы у муж­чин после кастрации. Апоптоз ответственен за атрофию паренхима­тозных органов при обтурации выводных протоков и блоке выделительной функции (в поджелудочной и слюнных железах, поч­ках), при отторжении трансплантата, при болезни «трансплантат про­тив хозяина» и при других патологиях. Апоптоз лежит в основе кахексии — общего снижения тургора тканей, их инволюции, потери массы тела при нарушениях питания или хронической интоксикации, например, при раке в конечной стадии, тяжелой алиментарной недо­статочности (например, при далеко зашедшей нервной анорексии).

Активация и регуляция апоптоза

Апоптоз активизируется различными сиг­нальными молекулами, например, фактором некроза опухолей (TNFα) или Fas-лигандом (белком клеточной мембраны). Значительная часть сигналов поступает из ядра клетки. Апоптоз — это генетически контролируемая смерть клетки. В настоящее время выявлено большое число генов, которые кодируют сигнальные молекулы, необходимые для регуляции апоптоза. Многие из этих генов сохранились неизменными в ходе эволюции — от круглых червей и насекомых до млекопитающих и человека. Таким образом, основные биохимические процессы апоптоза универсальны для всего живого.

Изучение механизмов апоптоза стало возможным, как это часто уже бывало в истории биологии и генетики, благодаря удачно выбранному объекту исследований. В данном случае этим объектом оказался прозрачный круглый червь-нематода Caenorabditis elegans. У этого прозрачного организма размером 0,5 мм в ходе развития удалось «увидеть» формирование всех клеток организма, общее число которых вначале достигает 1090, но из них 131 клетка с завидным постоянством погибает, в итоге организм состоит из 969 клеток. Как выяснилось, устранение «лишних» клеток происходит путём апоптоза и при участии специальных генов, получивших название CED (Caenorabditis elegans death). Впоследствии аналоги этих генов были найдены у всех млекопитающих и у человека, они получили название bcl. За эти работы исследователям С. Бреннеру, X. Хорвицу и Дж. Салстону в 2007 году была присуждена Нобелевская премия по биологии и медицине.

В управлении апоптозом решающую роль играют гены, участ­вующие в регуляции роста (пролиферации) и развития опухолей — протоонкогены, и гены, направляющие клетку по пути программиро­ванной гибели — онкосупрессоры, или антионкогены. Таким образом, клеточным сигналам, которые активируют апоптоз, противостоят сигналы, блокирующие апоптоз. В частности, к стимуляторам проли­ферации относится онкоген bсl-2, который ингибирует апоптоз, в то время как белок bах (также из семейства bсl-2) усиливает действие активаторов апоптоза, т. е. ускоряет пролиферацию. Соотношение bсl-2 и bах определяет чувствительность клеток к апоптотическим фак­торам и является «молекулярным переключателем», который опреде­ляет, будет ли происходить рост (пролиферация) или атрофия ткани. Интересно, что ген белка bсl-2 присутствует в геноме некоторых ви­русов. С помощью продукта этого гена вирусы препятствуют преж­девременной апоптотической гибели заражённой клетки-хозяина.

Очень важный и детально изученный ген — это ген р53, в норме его продукт активирует апоптоз и тем самым тормозит развитие опу­холей, но при его мутации или сильном повреждении (что обнаружено в некоторых опухолях) повышается выживаемость опухолевых клеток. Продукт гена р53 — белок р53 «следит» за целостностью генома при митозе. При нарушении целостности генома клетка переключается на апоптоз. Таким образом, недостаток р53 или избыток bсl-2 приводит к ускоренной пролиферации клеток.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Другие статьи:

Танатология — наука о смерти человека

Перспективы увеличения продолжительности жизни человека

Процессы взросления и старения человека с позиций генетики

Значение роста человека и влияние на него внешних факторов

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>