Антигены гистосовместимости и их значение

Гистосовместимость — совместимость тканей организма

Проблема гистосовместимости (тканевой совместимости) связана с развитием трансплантологии. Идея пересадки органов из одного организма в другой, в том числе из только что умершего орга­низма, возникла в медицине давно. Но реальностью пересадки стали после работ Алексиса Карреля в Рокфеллеровском институте в США, принёсших ему Нобелевскую премию по биологии и медицине в 1912 году. Каррель разработал основы технологии «переживания» донорского органа. Он обосновал возможность его сохранения при низких темпера­турах в специальных питательных растворах до момента помещения в новый организм, разработал способы приживления путём соединения сосудов донорского органа и организма реципиента. Этому способствовали новые приёмы сшивания сосудов, разработанные Каррелем впервые в мире. Впоследствии хирургическая техника совершенствовалась. После многочисленных опытов на животных в 50-х годах в США были проведены первые операции по пересадке почки, а в 1967 году в ЮАР К. Барнард пересадил сердце человеку. Это стало началом медицинской трансплантологии.

Трансплантация в медицине, её виды

Трансплантация в медицине — это пересадка какого-либо органа или ткани, например почки, сердца, печени, лёгкого, костного мозга, стволовых гемопоэтических клеток и т. д. Различают несколько видов трансплантации. Самое надёжное в плане приживления — это аутотрансплантация. В этом случае реципиент трансплантата является донором для самого себя (например, аутотрансплантация кожи с неповреждённых участков на обожжённые при тяжёлых ожогах). Вторая ситуация — гомотрансплантация, или гомологичная трансплантация. В этом случае донором трансплантата является генетически и иммунологически идентичный реципиенту монозиготный близнец реципиента. Возможна также аллотрансплантация, или гетерологичная трансплантация. В этом случае донором трансплантата является генетически и иммунологически другой человеческий организм. Наконец, существует ксенотрансплантация, или межвидовая трансплантация — трансплантация органов от животного другого биологического вида, например от свиньи. В двух последних случаях во весь рост встаёт проблема несовместимости. Кроме того, при ксенотрансплантации от свиньи, которая стоит ближе всего к человеку по антигенным свойствам тканей, дополнительной проблемой является возможность заражения ретровирусами свиньи. В то же время, медицина быстро осваивает клонирование клеток и тканей, и вскоре можно будет выращивать в лабораторных условиях целые органы человеческого тела с заданными иммунологическими характеристиками. Поэтому все трансплантации органов в будущем будут гомологичными.

Тканевая несовместимость, иначе гистонесовместимость — это невозможность совместного существования клеток и тканей, принадлежащих генетически различным особям и различающихся по антигенному составу. В силу существующего в природе генетического разнообразия, клетки и ткани любых двух особей различаются по множеству антигенов тканевой совместимости (называемых ещё антигенами гистосовместимости, трансплантационными антигенами, изо- или аллоантигенами). Все позвоночные животные имеют развитую систему иммунологического распознавания и устранения чужеродных антигенов. При пересадке чужеродного органа или ткани через короткий срок после приживления происходит отторжение трансплантата из-за нарастающего повреждения лимфоцитами и цитотоксичными антителами организма реципиента (хозяина).

Узнавание и реакция на трансплантат определяется различиями по трём основным системам аллоантигенов: антигенам групп крови AB0, групповым антигенам Р и лейкоцитарным антигенам HLA (первые буквы английского названия human leucocyte antigens — лейкоцитарные антигены человека). Чем меньше выражены антигенные различия между донором и реципиентом по этим системам, тем легче добиться длительного приживления трансплантата и иммунологиче­ской толерантности. Наибольшие трудности подбора совместимых органов и тканей связаны с системой HLA, характеризующейся необычайным разнообразием.

Аллоантигены HLA представляют собой гликопротеиды (молекулярная масса свыше 200000), встроенные в мембраны всех клеток организма и находящиеся в растворённом виде в плазме крови. Структурные особенности антигенов гистосовместимости определяются генами почти так же, как цвет волос индивида. Каждый орга­низм наследует от обоих родителей разные наборы этих генов и, соответственно, разные антигены. У потомка имеются отцовские и материнские гены гистосовместимости, т. е. проявляются антигены тканевой совместимости обоих родителей. Таким образом, родитель­ские гены гистосовместимости ведут себя как кодоминантные аллели.

Известно семь разных генов гистосовместимости. Все они рас­положены близко друг к другу на 6-й хромосоме на одном участке ДНК и образуют так называемый главный комплекс гистосовместимости (МНС, от англ. — major histocompatibility complex). Местоположение (локус) каждого из этих генов обозначают буквами (соответственно А, В, С и D; локус D несёт 4 гена). Хотя у индивида каждый ген может быть представлен только двумя разными аллелями, в популяции таких ал­лелей (и соответственно HLA-антигенов) великое множество. Так, в локусе А выявлено 72 аллеля, в локусе В — 47, в локусе С — 8 и т. д. Таким образом, МНС характеризуется выраженным полиморфизмом. Ни одна другая генетическая система организма не имеет такого ко­личества аллельных форм, как гены МНС. Большое число аллельных генов, доминирующее присутствие в популяции гетерозигот и кодо­минантное наследование обусловливают индивидуальность людей по набору молекул МНС.

Понятие гаплотипа

На примере генов МНС можно лучше ознакомиться с важным понятием в генетике — понятием гаплотипа. Поскольку гены гистосовместимости расположены близко друг к другу на одной и той же хромосоме, участок МНС каждого человека почти всегда передаётся по наследству целиком. Хромосомный материал каждого из родителей (половина всего материала, наследуемого потомком), который передаётся в виде определённого набора аллелей, называется гаплотипом. Согласно законам Менделя, 25 % потомков должны быть идентичными по обоим гаплотипам, 50 % — по одному из них и у 25 % — не должен совпадать ни один гаплотип. Сиблинги, идентичные по обоим гаплотипам, не имеют различий в системе гистосовместимости, поэтому пересадка органов от одного из них другому не должна вызывать никаких осложнений. И наоборот, поскольку вероятность обладания обоими идентичными гаплотипами у лиц, не являющихся родственниками, чрезвычайно мала, при пересадке органов от одного из таких лиц другому почти всегда следует ожидать реакции отторжения.

Аллоантигенные различия между супругами, между сперматозоидом и яйцеклеткой, между плодом и материнским организмом могут быть важным фактором естественного отбора. Слияние сперматозоида с яйцеклеткой происходит, по-видимому, не случайно, а яйцеклетка «выбирает» более «совместимый» сперматозоид, что создаёт селективные преимущества для определённых наборов HLA. Во время беременности иммунная система матери отвечает образованием антител на аллоантигены плода, унаследованные от отца; в плаценте также имеет место нечто наподобие слабой реакции трансплантата против хозяина, что, однако, как правило, не приводит к аборту. Установлено также, что ряд заболеваний, в патогенезе которых имеет значение наследственность (лейкозы, лимфогранулематоз, красная волчанка, псориаз, аутоаллергические артриты и т. д.), значи­тельно чаще встречаются у лиц с определёнными наборами HLA.

Антигены и запах тела человека

За­пах тела человека также зависит от антигенного набора. В силу этого, нет ничего удивительного в том, что родственники часто «пахнут одинаково». При этом многообразие химических компонентов чсловеческого запаха (на сегодня открыто около 400 основных, имеющихся почти у всех, и более 5000 редких дополнительных) невероятно велико. Для характеристики индивидуального запаха с помощью современных технических и компьютерных средств получают своеобразную «химическую подпись» индивидуума, которая может быть использована для идентификации личности. Однако запах может меняться в зависимости от психологического состояния человека, возраста и характера питания. Впрочем, собаки прекрасно различают своих хозяев, их родственников и чужих людей. Вероятно, собаки различают и своих родственников, во всяком случае, собаки одной породы явно реагируют друг на друга иначе, чем на собак других пород.

Механизм восприятия запаха малоизучен, однако известно, что у человека некоторые запахи явно порождают положительные эмоции, в то время как другие — резко отрицательные. Полученные недавно данные свидетельствуют о том, что при восприятии запаха мозг, прежде всего, оценивает их с точки зрения «приятности», т. е. эмоциональной ценности для организма, или потенциальной опасности. Запахи оцениваются инстинктивно, роль культурной среды здесь практически не выявляется, у людей разных культур реакция на запахи одинакова. Это говорит о большой эволюционной важности запахов, зависящих от антигенной природы тканей организма (сексуальные предпочтения, узнавание родственников и т. д.).

Иммунологическая толерантность

Лабораторное определение аллоантигенов системы HLA (типирование тканей) осуществляется при помощи наборов моноспецифических, соответствующим образом очищенных сывороток. Их готовят из крови многократно рожавших женщин, больных, которым часто переливали кровь, или добровольцев, которым пересаживали кожу или вводили донорские лимфоциты. Содержащиеся в типирующих сыворотках антитела к HLA дают серологическую реакцию с типируемыми лимфоцитами, что позволяет судить о наличии или отсутствии на их поверхности соответствующих аллоантигенов. Чтобы сделать ткани генетически различающихся особей совместимыми, нужно ка­ким-то образом вмешаться в выражение генов гистосовместимости, вызвать подавление (репрессию) одних генов и компенсировать дея­тельность недостающих генов, а это остаётся пока невыполнимой за­дачей. Более перспективны клеточные технологии.

Пока что в трансплантологии преодоление несовместимости до­стигается подавлением иммунного ответа реципиента и созданием иммунологической толерантности. Это не устраняет несовместимость как таковую, но обеспечивает сосуществование генетически раз­нородных тканей, иногда на достаточно длительное время, например на 10 лет. Такие люди вынуждены постоянно принимать препараты, подавляющие иммунный ответ. В связи с этим они становятся весьма уязвимыми к обычным инфекциям. Это является основной проблемой таких пациентов, которая часто может привести к смерти, например при возникновении банальной пневмонии на фоне вирусной или бак­териальной инфекции.

Разнообразие антигенов МНС

Благодаря своему разнообразию и генетической предопределён­ности антигены МНС в сложном взаимодействии с клетками иммунного ответа (в суть которого мы не будем углубляться) обеспечивают, во-первых, узнавание «своих и чужих» клеток, во-вторых, защиту от чужеродных белков. Узнавание своих и чужих предусматривает также идентификацию трансформированных или биохимически изменённых, например поражённых вирусом, клеток. В силу этого система антигенов гистосовместимости играет большую роль в защите от опухолей и в реализации течения тех заболеваний, которые принято именовать аутоиммунными, т. е. связанными с атакой иммунной системой организма своих собственных тканей. С другой стороны, эта система обеспечивает выявление и элиминацию вирусных и 6актериальных антигенов, причём она приспособлена к тому, что последние постоянно и быстро изменяются (мутируют).

Важную роль в выявлении и удалении из организма собственных трансформированных (злокачественных) клеток играют гены, кодирующие специальные белки, такие как фактор некроза опухолей (кахексин). Основной клеточный механизм, с помощью которого «устраняются» опасные для организма клетки — апоптоз. Особое место занимает вопрос о связи молекул МНС с некото­рыми болезнями человека, при которых наблюдается аутоиммунная атака на свои собственные ткани. При некоторых неинфекционных заболеваниях частота определённых антигенов среди больных значительно выше, чем в популяции здоровых людей. Это такие патологии, как анкилозирующий спондилёз, псориаз, юношеский диабет, гемохроматоз, множественный склероз.

Молекулы, кодируемые некоторыми генами МНС, вовлечены также в процессы дифференцировки у эмбриона, принимают участие в самых разных процессах управления обмена гормонами, поскольку могут входить в состав гормональных рецепторов. Так, связывание инсулина заметно снижается, если с поверхности клетки удалить ан­тигены МНС класса I, но не класса II. Кроме того, описаны случаи ас­социации продуктов МНС с рецепторами глюкагона, эпидермального фактора роста и гамма-эндорфина.

Основные молекулярные события, которые привели к формиро­ванию разнообразия генов МНС в процессе эволюции, связаны с так называемыми тандемными дупликациями, точечными мутациями, рекомбинациями и конверсией генетического материала. Высокая степень полимор­физма антигенов МНС имеет большую ценность для выживания вида, благодаря ей весь вид не становится жертвой быстро мутирующих микроорганизмов, при которой они экспрессируют на своей поверх­ности белки, близкие по конформации к продуктам МНС. Т-клетки, способные распознать неповторимую индивидуальную комбинацию белков собственного организма, оказываются в состоянии реагировать на продукты такой мимикрии как на чужеродные. Полиморфизм продуктов МНС обеспечивает более широкое разнообразие антигенов, распознаваемых иммунной системой данного вида, а также усиливает адаптивное значение гетерозиса (гибридной силы), поскольку у гетерозигот возникает максимально выраженная комбинаторика аллелей. Чем более разнообразные МНС представлены в генотипе индивидуума, тем выше его потенциальная устойчивость к вирусам и микроорганизмам.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Другие связанные статьи:

Медицинское значение групп крови человека

Система AB0, резус-фактор и другие системы групп крови

Открытие групп крови человека. Вклад в историю Карла Ландштейнера

Наследственные и врождённые болезни человека

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>