Генные и хромосомные болезни (синдромы) человека

Характеристика хромосомных болезней

Хромосомные болезни связаны с нарушениями структуры или числа хромосом, т. е. касаются сразу сотен генов. Обычно эти нарушения связаны с малыми аутосомами или с половыми хромосомами. Нарушения в больших хромосомах сопровождаются настолько тяжёлыми повреждениями, что такие особи не выживают (или рождаются дети с тяжелейшими пороками, которые умирают вскоре после рождения). Наиболее часто встреча­ются уменьшения на одну хромосому (моносомии) или увеличения на одну хромосому (трисомии). Так, описаны тяжёлые синдромы трисомии 13-й хромосомы (синдром Патау), 18-й хромосомы (синдром Эдвардса). Из всех совместимых с живорождением полиплоидий описана триплоидия (69 хромосом вместо 46). В то же время, триплоидия — одно из частых цитогенетических нарушений при выкидышах. К изменениям хромосом относятся транслокации, делеции, инверсии, кольцевые хромосомы и изохромосомы (подробнее можно прочитать об этом в статье Генные, геномные и хромосомные мутации). Подобного рода нарушения практически всегда критичны. Например, очень тяжёлые прогностические последствия для развития ребёнка имеет врождённый «синдром кошачьего крика», связанный с делецией короткого плеча 5-й хромосомы. Для хромосомных болезней характерно то, что изменения видны при световой микроскопии препаратов клеток.

Генные синдромы

Разделение на генные и хромосомные болезни довольно услов­но. К числу генных синдромов относят состояния, при которых изме­нения в хромосомах не обнаруживаются при кариотипировании, однако наблюдается определённый комплекс патологических изме­нений разной степени тяжести. Возможны различные изменения: от характерного внешнего вида и незначительного интеллектуального дефекта до множественных пороков развития и глубокой идиотии, а порой и тяжёлых нарушений функций важных органов и систем, быстро приводящих к смерти. Многообразие генных синдромов при­вело к выделению отдельного направления в медицине — медицин­ской синдромологии.

В статье Нарушения числа половых хромосом: описание синдромов мы описывали несколько синдромов, связанных с аномальным количеством половых хромосом (Шерешевского-ТёрнераКляйнфельтера, трисомии X и т. д.). Все эти синдромы характеризу­ются своеобразным внешним видом пациентов, отличающим их от всех остальных людей, а также различной степенью умственного недоразвития. Что же касается нарушений аутосом, то широко известен и распространён в человеческих популяциях синдром Дауна.

Синдром Дауна

Болезнь (синдром) Дауна получила своё название по имени врача Лондонского госпиталя, её описавшего в 1866 г. — Джона Лэнгдона Дауна. Описание этого заболевания было известно и раньше, из труда другого английского врача Роберта Чемберса. Кроме того, имеется целый ряд исторических портретов, на которых изображены дети, поражённые этим недугом. Всё это отражает довольно высокую частоту болезни Дауна. Действительно, это одна из наиболее распространённых хромосомных аномалий (1 на 750 или на 1000 родов в различных регионах, у мальчиков и девочек встречается с одинаковой частотой), вследствие чего она не могла остаться незамеченной.

Причина заболевания стала ясна почти через столетие после первого научного описания болезни, в 1959 году, после работ фран­цузскою генетика Джерома Лежена. Оказалось, что при синдроме Дауна в кариотипе имеется лишняя 21-я хромосома. Впоследствии выяснилось, что данная причина присутствует примерно в 95 % случа­ев (ненаследственный вариант, обусловленный нерасхождением 21-й хромосомы в мейозе), в остальных случаях 21-я хромосома оказыва­ется транслоцированной на 13-ю или 15-ю у матери и на 22-ю у отца. Транслокационный вариант намного хуже в прогностическом отно­шении, поскольку риск повторного рождения ребёнка с этой патоло­гией очень велик. При простой трисомии риск повторного рождения ребёнка с этой патологией минимален — 1 %.

Главными клиническими проявлениями болезни Дауна являются отставание психического и физического развития, характерные изменения внешности и частые пороки развития внутренних органов. Диагноз болезни Дауна может быть поставлен, что называется, «на расстоянии», по характерному внешнему виду больного. Этот внешний вид дал основание самому Д. Дауну назвать заболевание «монголоидной идиотией», что основывалось на характерном монголоидном разрезе глаз. Впоследствии от этого термина отказались. Характерными признаками являются миндалевидные глаза, большой язык, не умещающийся во рту (ставший своеобразным символом умственного недоразвития), низко посаженные уши, короткая шея, низкорослостъ, склонность к полноте, неловкость и неуклюжесть в движениях, нарушения умственного развития.

Интеллектуальный дефект при болезни Дауна весьма своеобразен. С одной стороны больные — явные олигофрены, со всеми вытекающими из этого последствиями (нарушены способности к абстрактному мышлению, отвлечённой умственной деятельности, к анализу, сравнению, обобщению, отсутствуют математические способности). С другой стороны — больные исполнительны, добросо­вестны, способны осваивать несложные трудовые процедуры, доброжелательны и пребывают бóльшую часть времени в хорошем настроении (рис. 1).

Синдром Дауна

Рис. 1. Дети с синдромом Дауна

При интенсивном компенсаторном воспитании такие пациенты могут быть неплохо социально адаптированы, осваи­вают несложные виды труда, например в сфере обслуживания. Они склонны к подражанию, очень исполнительны, у них развита речь, хотя говорят они невнятно. Дети отстают в развитии, но в конечном итоге осваивают простейшие необходимые навыки. Эмоциональная сфера может отличаться богатством и многообразием оттенков. Мно­гие авторы утверждают, что этим больным присущ своеобразный и очень богатый внутренний мир, впрочем, сильно отличающийся от нашего и недоступный нашему пониманию. В то же время, больные подвержены ранней нейродегенерации по Альцгеймеровскому типу, что ухудшает их состояние с возрастом. Среди них более часты лей­козы и иммунодефициты. В последнее время продолжительность жизни таких больных увеличилась в среднем до 50 лет.

До настоящего времени полной ясности относительно глубин­ных причин возникновения заболевания нет. Достоверно известно лишь то, что при трисомии 21-й хромосомы вероятность возникновения заболевания возрастает пропорционально возрасту матери — после 35-39 лет вероятность рождения больного ребёнка возрастает в десятки раз. В 80 % случаев лишняя хромосома достаётся детям от матери, в 20 % — от отца. Если имеет место транслокационный вариант, то вероятность возникновения заболевания у молодых и пожилых родителей одинакова. Недавно появилось сообщение, что разработан очень простой дородовый тест на наличие синдрома Дауна у плода, основанный на том, что в крови матери с помощью современных методов можно выявить фрагменты 21-й хромосомы плода в повышенных концентрациях. Имеются данные, что одним из механизмов когнитивного дефицита при синдроме Дауна является повышенная активность системы ГАМК — основного тормозного ме­диатора ЦНС. В связи с этим, есть надежды на медикаментозную коррекцию состояния больных с помощью различных антагонистов ГАМК — препаратов распространённых и хорошо изученных.

Синдром Дауна можно трактовать двояко. Он даёт нам пример, с одной стороны, явной патологии, с другой — своеобразного челове­ческого типа (появляющегося в популяциях с довольно большой частотой) и более чем обычно отличающегося от привычных человеческих типов. Это наводит на мысль, что генетические варианты форм тела, характеров, склонностей к болезням значительно более многообразны, чем существующие возможности классификации. Можно сказать, что су­ществуют более или менее массовые типы, и типы более редкие, по­рой вполне адаптированные к существованию в человеческом обществе, хотя и часто отстающие от нормы в плане умственного развития. Эту точку зрения, в частности, отстаивает Н. Богданов в своей книге «Типология индивидуальности». Рассмотрим ещё не­сколько примеров генных и хромосомных болезней человека.

Синдром Марфина

Синдром Марфина (болезнь Марфана) — заболевание из группы наследственных коллагенопатий, поражений соединительной ткани человека. Как и в случае синдрома Дауна, первое, что обращает на себя внимание — это характерный внешний вид больного. Пациенты с этим синдромом все очень высокого роста, долихоцефалы (череп длинный и узкий), лицо узкое, характерен «симптом паучьих паль­цев» (рис. 2).

Синдром Марфана

Рис. 2. Вид рук больного при синдроме Марфана

Психическое развитие больных нормальное (извест­ный советский генетик В. П. Эфроимсон отмечал, что интеллектуальное развитие у таких людей даже выше среднего, для них характерны высокий физический и психический тонус, целеустремлённость, почти маниакальность в достижении цели). Популяционная частота — 1 случай на 25000 родов, соотношение полов примерно равное. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание связано с мутациями гена FBN1 на 15-й хромосоме, кодирующего белок соединительной ткани фибриллин. Описано более 600 мутаций данного гена. В результате генетического дефекта нарушается структура или количество фибриллина, продуцируемого клетками соединительной ткани. В связи с тем, что страдает соединительная ткань, заболевание имеет полиорганные проявления. Помимо характерных изменений в органах опорно-двигательного аппарата (удлинённые кости скелета, гиперподвижность суставов), наблюдается патология в органе зрения (подвывих хрусталика) и в сердечно-сосудистой системе (часты недостаточность клапанов сердца, высок риск расслоения и разрыва крупных сосудов).

Признаки заболевания в органах опорно-двигательного аппарата впервые описаны французским педиатром А. Марфаном в 1896 г. Фенотип больных характеризуется разнообразием: начиная от «мягких» форм соединительно-тканной дисплазии, встречающихся и в общей популяции — до случаев с угрожающими жизни системными рас­стройствами. При разных типах мутаций возникает группа «марфаноподобных синдромов», при которых состояние больных внешне очень напоминают синдром Марфана, но значительно отличаются по висцеральным поражениям, осложнениям и прогнозу. Продолжи­тельность жизни больных обычно составляет 30-40 лет (вероятно, постоянно высокий эмоциональный тонус, интеллектуальная и твор­ческая гиперактивность, колоссальная трудоспособность укорачива­ют жизнь), но иногда больные доживают до преклонного возраста. Предполагается, что синдром Марфана был у таких выдающихся лю­дей, как Николо Паганини, Ганс Христиан Андерсен, Авраам Линкольн, Нико­ла Тесла, Шарль де Голль, Корней Чуковский. Некоторые считают, что у террориста № 1 Бен Ладена — также был синдром Марфана.

Синдром Дубовитца

Носители наследственного синдро­ма Дубовитца (наследование по аутосомно-рецессивному типу) представляют интерес также как своеобразный человеческий тип. Встречается этот синдром чаще, чем диагностируется. Характерными для него являются малые размеры тела человека (начиная с момента рождения). В последующем обращает на себя внимание рост ниже нормы и весьма характерный внешний вид детей: микроцефалия, эпикантус (третье веко), широкая спинка носа, волосы редкие, голос хриплый. Из-за эритемы и постоянного шелушения кожи на лице выражен румянец (который часто принимается врачами за экзему или диатез). Поведение таких детей характеризуется неусидчивостью, расторможенностью, излишней непоседливостью и подвижностью. Такие дети с трудом адаптируются к школьным коллективам. Умственное развитие всегда идёт с отставанием, но часто незначительным, и порой лица с этим синдромом способны учиться в ВУЗах.

Синдром Рубинштейна-Тейби

При синдроме Рубинштейна-Тейби (популяционная частота 1 на 25-30000, тип наследования точно не выяснен) также наблюдается весьма характерный внешний вид больного: низкорослость, клювовидный нос, лоб низкий, брови густые, на лице гримаса, напоминающая улыбку (рис. 3).

Синдром Рубинштейна-Тейби

Рис. 3. Внешний вид ребёнка при синдроме Рубинштейна-Тейби

Важнейшим характерным признаком является форма пальцев — утолщение (расплющенность) концевых фаланг пальцев рук и ног. Иногда у больных наблюдаются пороки развития внутренних органов, особенно почек; если же этого нет, то больные доживают до преклонного возраста. Поведение таких людей определяется снижен­ным уровнем умственного развития и реже — повышенной агрессивностью.

Синдром Маршалла

Наследственный синдром Маршалла отличается не только характерным внешним видом, но и сенсорными нарушениями. Это довольно типичный пример заболевания, при котором основным диагностическим признаком яв­ляется форма лица, которое принято называть «лицом пекинеса» (экзофтальм, маленький короткий нос, запавшая переносица, высту­пающий лоб). Интеллектуальных нарушений, как правило, нет. Все проблемы связаны с нарушениями слуха и выраженной близорукостью.

Синдром Вильямса

Другое название синдрома Вильямса — «лицо эльфа» — говорит само за себя. Характерно лицо со сдавленным с бо­ков лбом, большими пухлыми губами, своеобразным носом с тупым закругленным концом, улыбка (рис. 4).

Синдром Вильямса

Рис. 4. Внешний вид детей при синдроме Вильямса

Из-за нарушения обмена кальция воз­можны изменения в скелете по типу рахита (Х-образные ноги, низкая талия, узкая грудная клетка, плоскостопие). Интеллектуальные способности в раннем возрасте нормальные, в средней школе такие дети могут отставать по предметам, требующим абстрактного мышления. Интересны их эмоциональные и поведенческие особенности — дети обычно пугливы, боязливы по отношению ко всему новому, но, освоившись, становятся активными, легко вступают в контакт, любвеобильны, если можно так выразиться, гиперсоциальны и гиперобщительны. Среди пациентов с этим синдромом распространены такие расстройства, как гиперактивность с дефицитом внимания, фобии, интенсивная тревога. Данное заболевание является ещё одним примером своеобразного человеческого типа. Возникновение синдрома связано с отсутствием (делецией) определённого набора генов на 7-й хромосоме. Частота — 1 случай на 7500-20000 родов. Синдром изучается в надежде понять механизмы просоциального поведения человека.

В последнее время активно обсуждаются ещё несколько интересных синдромов, связанных с особенностями роста и массивностью тела ребёнка. Это синдром Беквитта-Видеманна, синдром Энджелмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Сильвера-Рассела. Происхождение этих синдромов связывают с эпигенетическим родительским имприн­тингом генов, влияющих на пищевое поведение, обмен веществ, ин­тенсивность питания и общий рост организма.

Итак, различные проявления особенностей внешности, умствен­ного недоразвития или поведенческие особенности могут быть след­ствием особого генотипа, который удивительным образом затрагивает только внешний облик и психическую сферу. Эти специ­фические внешние черты, как и нарушения интеллекта, могут быть выраженными в разной степени — от лёгких проявлений до весьма значительных. Это может быть связано с мозаичностью организма по генному набору, различным генетическим составом отдельных орга­нов, тканей и клеточных линий.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Другие связанные статьи:

Молекулярные (наследственные) болезни обмена

Наследственные и врождённые болезни человека

Доминантные и рецессивные признаки человека

Влияние половых гормонов на организм человека

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>