Молекулярные (наследственные) болезни обмена

Как известно, мутации в геноме человека бывают трёх типов: генные, геномные и хромосомные. В случае генных мутаций дефект носит точечный характер и сопряжён с нарушением функции определённого фермента или структурного белка. При этом механизм развития патологии (метаболический блок) в связи с успехами био­химии в каждом известном случае хорошо изучен, благодаря чему характер нарушений в организме становится понятным. Такие наследственные заболевания получили название «молекулярных бо­лезней» или наследственных болезней обмена веществ. Классиче­скими примерами являются фенилкетонурия, алкаптонурия и галактоземия, а также гемоглобинопатии.

Фенилкетонурия

Открытие фенилкетонурии связывают с име­нем норвежского врача И. А. Фелинга, описавшего в 1934 г. гиперфенилаланинемию (накопление аминокислоты фенилаланина в крови), сочетающуюся у ребёнка с задержкой умственного развития. В Норвегии заболевание известно под названием болезни Фелинга в честь его первооткрывателя. Фенилкетонурия (иначе называемая также фенилпировиноградная олигофрения) — наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Оно проявляется в накоплении фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС и глубоким нарушениям умственного развития.

В большинстве случаев (при классической форме болезни) забо­левание обусловлено резким снижением или полным отсутствием ак­тивности печёночного фермента фенилаланан-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. Вследствие этого метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных (фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот), которые в норме практически не образуются. Кроме того, синтезируются, также почти полностью отсутствующие в норме, фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Если заболевание не будет своевременно выявлено и воздействие придётся на период формирования и созревания мозга (т. е. непосредственно после рождения), то это приведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных, вплоть до идиотии. Помимо этого, проявляются симптомы недостатка тирозина — снижение уровня адреналина и интенсивности синтеза пигмента меланина. Такие дети в большинстве случаев — блондины, с признаками, напоминающими альбинизм.

Вместе с тем, при своевременной диагностике данного заболе­вания наиболее тяжёлых его последствий (олигофрении) можно избежать. Для этого с рождения и до полового созревания необходимо ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей. Ребёнка с момента рождения необходимо протестировать на накопление фенилаланина в крови и перевести на искусственное вскармливание специальными смесями, не содержащими фенилаланина. В последу­ющем, до достижения половой зрелости, необходимо воздерживаться от потребления продуктов, содержащих фенилаланин. В возрасте полного взросления проницаемость гематоэнцефалического барьера к продуктам аномального метаболизма фенилаланина снижается, в свя­зи с окончательным созреванием мозга его устойчивость к токсиче­скому действию повышается, поэтому диетические меры могут быть несколько ослаблены. Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу, частота в популяции составляет 1 случай на 20 тыс. родов. Ген локализован на 12-й хромосоме.

Фенилкетонурия по механизму возникновения тесно связана с алкаптонурией.

Алкаптонурия

Алкаптонурия — рецессивно наследуемое заболева­ние, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизино­вой кислоты. Заболевание впервые было описано Бедекером ещё в 1859 г., но детально изучено и объяснено А. Гарродом в начале XX века. Именно на примере алкаптонурии сэр Арчибальд Гаррод разработал концепцию метаболического блока (1909 г.). Впослед­ствии его разработки легли в основу концепции «один ген — один белок» Бидла и Тейтума, удостоенных Нобелевской премии по биологии и медицине в 1958 г. Эти работы дали возможность глубже понять такие явления, как доминантность и рецессивность.

Алкаптонурия — это относительно доброкачественное заболевание, при котором отмечается быстрое потемнение мочи при её подщелачивании вследствие окисления гомогентизиновой кислоты с образованием тёмноокрашенных пигментов. Характерным симпто­мом является окраска хрящевых тканей и соединительной ткани в цвет охры (охроноз). В нормальных условиях гомогентизиновая кислота является промежуточным продуктом распада тирозина и фенилаланина, в процессе своих превращений она переводится в малеилацетоуксусную кислоту, из которой, в конечном счёте, образуются фумаровая и ацетоуксусная кислоты, вступающие в другие биохими­ческие циклы. Из-за дефекта фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты этот процесс тормозится, и остающаяся в избытке гомогентизиновая кислота превращается ферментом полифенолоксидазой в хининовые полифенолы (алкаптоны), которые и выводятся почками.

Не полностью экскретируемый мочой алкаптон откладывается в хрящевой и другой соединительной ткани, обусловливая их потемне­ние и повышенную хрупкость. Чаще всего проявляется пигментация склер и ушных хрящей. Радикального лечения нет, используется симптоматическая терапия (большие дозы аскорбиновой кислоты), которые снижают выраженность наблюдаемых проявлений. Наследо­вание при данном заболевании аутосомно-рецессивное, мужчины бо­леют в 2 раза чаще, чем женщины.

Альбинизм

Последним в ряду молекулярных болезней, связанных с фермен­тами обмена фенилаланина и тирозина, является альбинизм. В дан­ном случае нарушена или отсутствует активность тирозиназы, превращающей тирозин в животный пигмент меланин. Альбинизм также насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу, серьёзного патологического значения не имеет (впрочем, иногда альбинизм сочетается с другими дефектами — глухонемотой, эпилептическими припадками и олиго­френией). Кроме того, альбиносы должны в течение всей жизни избе­гать солнечных лучей, у них повышен риск злокачественных заболеваний кожи.

Приведённые моногенные наследственные болезни метаболизма относятся к аминокислотному обмену, однако возможны дефекты и в углеводном обмене. Примером является такое тяжёлое наследствен­ное заболевание, как галактоземия.

Галактоземия

Галактоземия — наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного за синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы). Галактоза, поступающая с пищей в составе молочного сахара лактозы, входящего в состав материнского молока, должна превратиться в организме в глюкозу и включиться в окислительный метаболизм с выработкой энергии. Однако реакция превращения не происходит в связи с наследственным дефектом ключевого фермента. Поступающая в организм лактоза даёт всё новые порции галактозы, и её производные накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на центральную нервную систему, печень и хрусталик глаза, что определяет клинические проявления болезни. Механизм токсического эффекта обусловлен тем, что галактоза реагирует с липидами биомембран, из-за чего их функции нарушаются. Тип наследования при галактоземии — аутосомно-рецессивный. Заболевание является ярким примером того, как простые меры по своевременной диагностике и диетическому лечению могут предотвратить семейную трагедию — смерть или тяжёлое умственное недоразвитие новорождённого ребёнка.

Заболевание проявляется в первые дни и недели жизни выра­женной желтухой, увеличением печени, неврологической симптома­тикой, рвотой, в дальнейшем обнаруживается отставание в физическом и нервно-психическом развитии, возникает катаракта. Тяжесть заболевания может значительно варьировать; иногда един­ственным проявлением галактоземии бывают лишь катаракта или не­переносимость молока.

При лабораторном исследовании в крови и моче определяется галактоза в резко повышенных концентрациях. Тяжёлые формы при отсутствии лечения заканчиваются летально в первые месяцы жизни, при затяжном течении на первый план могут выступать явления хронической недостаточности печени или поражения центральной нервной системы. При подтверждении диагноза необходим немедленный перевод ребёнка на питание с исключением, прежде всего, женского молока. Для этого разработаны специальные молочные смеси. Фактически это является решением всех проблем, и ребёнок будет развиваться нормально. Если заболевание выявлено не сразу, помогают обменные переливания крови, дробные гемотрансфузии, вливания плазмы. Показана высокая эффективность раннего (дородового) выявления в семьях высокого риска и внутриутробной профилактики, состоящей в исключении молока из диеты беременных (в этом случае удаётся избежать неблагоприятного влияния галактозы ещё во внутриутробном периоде).

Для раннего выявления галактоземии предложены также специальные скрининг-программы массового обследования новорождённых (индикаторные пелёнки, выявляющие галактозу в моче, индикаторные пластинки, реагирующие на галактозу в потовой жидкости и др.). Интересно, что с возрастом наблюдается ослабление этого специфического нарушения обмена. Дело в том, что примерно к 7-ми годам начинает экспрессироваться ген, кодирующий второй вариант фермента, превращающего галактозу в глюкозу. Поэтому если до 7-ми лет были приняты все необходимые меры, в последующем ребёнок может постепенно переходить на обычное питание.

Для понимания природы наследственных болезней обмена ве­ществ необходимо также рассмотреть несколько примеров, при которых генный дефект приводит к торможению естественного процесса метаболического распада и устранения тех иных нормальных компонентов клеток. Ферменты, ответственные за эти процессы, имеют большое значение для постоянного обмена компонентов клетки (уни­чтожения старых структур и синтеза новых). Они локализованы в специальных субклеточных образованиях — лизосомах. Нарушения активности этих ферментов влекут за собой избыточное накопление того или иного метаболита. Соответственно, генные заболевания, воз­никающие по такому механизму, получили название лизосомных болезней накопления.

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше (глюкозилцерамидный липидоз) — самая распространённая из всех лизосомных болезней накопления. Является след­ствием недостаточности фермента глюкоцереброзидазы, что приводит к избыточному накоплению глюкоцереброзида во многих тканях, включая селезёнку, печень, почки, лёгкие, головной и костный мозг. Заболевание названо в честь французского врача Филиппа Гоше, ко­торый первым описал его в 1882 г. Наиболее часто встречается среди евреев-ашкенази, выходцев из Восточной Европы. В этой этнической группе болезнь Гоше является наиболее распространённым генетиче­ским заболеванием с частотой 1 на 450 человек. В остальной популяции частота заболевания составляет 1 на 100000 чел.

Первые симптомы болезни появляются в детстве или во взрос­лом возрасте, у больных обнаруживается увеличение печени и селе­зёнки, разрывы селезёнки. Характерны постоянная общая слабость, переломы костей, желтуха, анемия, тромбоцитопения и лейкопения. Больные доживают до подросткового и редко — до взрослого возрас­та. Мутантный ген расположен на 1-й хромосоме. При болезни Гоше разработан способ лечения — заместительная терапия. Внутривенное введение недостающего фермента может существенно снизить выраженность симптомов и улучшить качество жизни пациентов.

Болезнь Ниманна-Пика

Болезнь Ниманна-Пика — заболевание, вызванное нарушением липидного метаболизма и накоплением липидов в печени, селезёнке, ­лёгких, костном и головном мозге. Заболевание относится к лизосомным болезням накопления и характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Различают три типа заболевания: А, В и С. Тип А — наиболее тяжёлый, проявляется у грудных детей и характеризуется увеличением печени и селезёнки (гепатоспленомегалия) и прогрессивным поражением нервной системы. При этом дети не переживают раннего детского периода. Встречаемость этого типа бо­лезни Ниманна-Пика среди евреев-ашкенази составляет примерно 1 случай на 40000 человек. Более умеренный тип (В) включает гематоспленомегалию, задержку роста и нарушение лёгочных функций с частыми лёгочными инфекциями. Другие нарушения при этом — повышенный уровень холестерола и липидов в крови, тромбоцитопения. Больные, как правило, доживают до взрослого возраста.

Типы А и В обусловлены мутациями гена SMPD1, отвечающего за синтез фермента кислой лизосомальной сфингомиелиназы. Этот фермент осуществляет расщепление сфингомиелина на фосфохолин и церамид, которые используются для синтеза новых молекул липидов. Известно около 100 мутаций данного гена. Недостаточность фермен­та приводит к избыточному накоплению сфингомиелина — важного, присущего только нервной ткани, компонента мембран нейронов, а как следствие — к более обширным нарушениям липидного метаболизма, включая накопление холестерина и других липидов клетки. Ген находится на коротком плече 11-й хромосомы.

Относительно высокая частота данного заболевания связана с интересным механизмом. Оказывается, только ген, находящийся на материнской копии 11-й хромосомы, является активным, в то время как ген на отцовской хромосоме неактивен (не экспрессируется). Такое явление получило название геномного импринтинга (или гаметного родительского импринтинга). Мы всегда исходим из того, что материнская и отцовская часть генома человека (по крайней мере, аутосомная часть) идентичны, но это далеко не так. Одни и те­ же гены (совершенно «здоровые» и иногда даже абсолютно одинаковые по последовательности ДНК), полученные человеком от матери и отца, работают по-разному. Это явление в настоящее время активно изучается, оно связано с метилированием ДНК — важным эпигенетическим механизмом управления её активностью.

Тип С болезни Ниманна-Пика (частота заболевания — 1 на 150000) возникает при мутациях генов NPC1 или NPC2, которые кодируют белок клеточной мембраны, отвечающей за транспорт холестерола и липидов внутри клетки. Указанные гены находятся соответственно на 18-й и 14-й хромосомах. Известно более 250 мутаций гена NPC1 и более 15 мутаций гена NPC2. Данное заболевание является примером того, как разные формы одной и той же (по медицинской классификации) болезни на самом деле являются следствием нарушения различных генов, и патогенез у них несколько отличается, при том что симптоматика очень близка.

Муковисцидоз

Лизосомные болезни накопления являются довольно редкими, а вот такое моногенное заболевание как муковисцидоз, к сожалению, является довольно распространённым. Оно поражает людей самых разных национальностей и народностей, распространено как в Евро­пе, так и на других континентах. До настоящего времени рождение ребёнка с муковисцидозом является тяжёлой проблемой для всей се­мьи в связи с тем, что дети с этим дефектом постоянно страдают от различных патологических проявлений (инфекционные поражения лёгких, нарушения функций желудочно-кишечного тракта).

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) — одно из наиболее распространённых наследственных заболеваний. В основе заболевания лежит генная мутация. Патологический ген, по­лучивший название CFTR, локализуется в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу и регистрируется в большинстве стран Европы с частотой 1:2000 — 1:2500 новорождённых. Если оба родителя гетерозиготны, то риск рождения больного ребёнка составляет 25 %. Часто­та гетерозиготного носительства патологического гена равна 2-5 %. В настоящее время идентифицировано около 1000 мутаций гена муковисцидоза. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции важного белка — трансмембранного транспортёра ионов натрия и хлора. Это нарушение влечёт за собой сгущение секрета же­лёз внешней секреции, затруднение эвакуации секрета и изменение его физико-химических свойств, что и обуславливает клиническую картину заболевания. В органах желудочно-кишечного тракта нару­шается продукция пищеварительных соков, а слишком густой секрет желёз бронхиального дерева становится причиной плохого оттока, застоя, снижения местного иммунитета и активизации микрофлоры.

Частота встречаемости в популяции разных мутаций одного гена различается в тысячи раз, каждая из мутаций присутствует со своей частотой в группе, живущей на данной территории. Например, в России у 80% больных встречается мутация ΔF508, остальные мутации в сумме составляют менее 20 %, некоторые вообще в России не встречаются. Степень выраженности симптомов зависит от характера мутации, наблюдаемого у данного индивидуума. Обычно дети страдают от хронической гнойно-обструктивной лёгочной патологии и нарушения пищеварения. Нередко муковисцидоз сочетается с различными пороками развития желудочно-кишечного тракта. При современных методах симптоматического лечения (пищеварительные ферменты,  мелкодисперсные ингаляции с протеолитическими и разжижающими препаратами, иммуностимуляция и т. д.) дети доживают до подрост­кового или молодого возраста.

Муковисцидоз стал одним из первых наследственных заболева­ний, для лечения которого были предприняты попытки генной терапии. После установления механизма заболевания в 1989 г. уже через год нормальный ген был клонирован и успешно внедрён в культуру клеток больного с хорошим результатом — признаки муковисцидоза исчезли. Однако при попытке использовать эту же технику для лече­ния пациентов, исследователи столкнулись с типичными трудностями генной терапии — кратковременность эффекта, невозможность обес­печить интеграцию «здорового» гена в геном всех поражённых кле­ток. Процессы, происходящие в целостном организме, отличаются от того, что происходит в культуре клеток. Постепенная гибель «выле­ченных» клеток влечёт за собой ослабление лечебного эффекта и воз­врат симптомов болезни. В последние десятилетия различные технические приёмы и новые варианты симптоматической терапии позволили улучшить прогноз при этом заболевании.

Обращает на себя внимание тот факт, что в некоторых генах возникает огромное количество мутаций, как в гене муковисцидоза. Эволюционный смысл мутаций этого гена может быть связан с тем, что некоторые из них порождают такие формы трансмембранного транспортёра натрия и хлора, наличие которых может оказаться полезным для выживания при таком заболевании, как холера. Холера (как и другие формы диареи), вероятно, уносила многие жизни и была причиной колоссальной детской смертности в первобытном обществе. Даже сейчас в странах Африки такие заболевания являются ведущей причиной смерти младенцев. Наличие мутантного гена обеспечивает задержку жидкости в организме и способствует выживанию при инфекционных диареях. Обнаружены также мутации гена CRDF, ассоциированные с врождённым панкреатитом и хроническим синуситом.

В наши задачи не входит описание всего множества наследственных болезней, это попросту невозможно, поскольку их число слишком велико. Напоследок обратим внимание на два известных заболевания, имеющих отношение к центральной нервной системе и сопровождающихся деменцией, т. е. постепенным распадом личности.

Болезнь Гентингтона

Болезнь (синдром) Гентингтона — это нейродегенеративное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, с полной пенетрантностью (фенотипическим проявлением в популяции) патологического гена, но с поздней проявляемостью (обычно начинается в 30-40 лет). Заболевание клинически проявляется в виде хореи (гиперкинез с нарушением координации движений), повышения тонуса мускулатуры и прогрессирующей деменции. Патологоанатомически (посмертно) выявляется нейродегенерация в подкорковых ядрах, в частности, в области хвостатого ядра, а также в коре, особенно в лобных долях. Распространённость забо­левания — 3-5 на 100000 населения.

По последним данным, болезнь возникает в результате мутации, связанной с умножением кодона CAG в гене IT15. Этот ген кодирует белок хантингтин с массой 350 килодальтон и с неизвестной пока функцией. В результате умножения кодона CAG в белке пропорцио­нально умножается число молекул глутаминовой кислоты. В гене ди­кого типа у разных людей присутствует разное количество CAG повторов, однако когда число повторов превышает 36, развивается болезнь. Есть предположение, что мутации приводят к появлению особой конформации белка, в результате чего белок становится ток­сичным для клетки. Болезнь была впервые описана врачом из Огайо Джорджем Хантингтоном (Гентингтоном) в 1872 г.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — нейродегенеративная деменция, характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. Названа в честь немецко­го врача А. Альцгеймера, описавшего болезнь в 1906 г. Принципиальной особенностью этой де­менции является то, что она является следствием нейродистрофического, а не сосудистого (как большинство старческих деменций) процесса. Возникновение болезни Альцгеймера связывают с мутациями нескольких генов, кодирующих белки мозга на 1-й (пресенелин-2), 14-й (пресенелин-1), 19-й (аполипопротеин-Е) и 21-й хромосоме (предшественник амилоидного белка). Это заболевание может служить ярким примером взаимодействия генов и факторов внешней среды. Наличие одного из мутантных генов повышает риск заболева­ния в 2-3 раза, а сочетание мутации с однократной травмой головы в течение жизни, сопровождавшейся потерей сознания, увеличивает риск сразу в 10 раз.

Сравнительно недавно обнаружен ещё один генетический фактор риска болезни Альцгеймера, названный CALHM1 (модулятор гомеостаза кальция 1), ген кодирует кальциевый канал на поверхности нейронов. Исследователи выяснили, что у пациентов с болезнью Альцгеймера чаще встречается вариант гена CALHM1, в 86-м кодоне которого код аминокислоты пролина заменён на код лейцина. Единичная копия этого варианта повышает риск развития заболевания на 44 %, две копии приводят к ещё более высокому риску.

Выделяют болезнь Альцгеймера с ранним (до 65 лет) и с поздним началом (после 65 лет). Патогенез связан с отложением в ткани мозга амилоидного белка, вызывающего дегенерацию нейронов, и с нарушением холинэргической синаптической передачи. Болезнь Альцгеймера является ведущей причиной раннего слабоумия у пожилых (этим она отличается от обычного атеросклеротического слабоумия, которое наступает позже). Первые симптомы могут появиться уже после 40 лет, а после 70-летнего возраста частота заболевания, как утверждают некоторые ав­торы, доходит до 30 % (признаки болезни Альцгеймера наблюда­ются у каждого восьмого амери­канца старше 65 лет и у каждого второго старше 85 лет). Точная дифференциация от старческого слабоумия, вызванного атеро­склерозом, возможна посмертно по таким признакам, как дегенерация холинергических нейронов, отложения амилоида и спутанность нейрофибрилл. В то же время, современные методы нейровизуализации (МРТ) позволяют заподозрить болезнь по таким при­знакам, как снижение плотности мозговой ткани, преимущественно в височной и лобной областях мозга (см. рис. 1 ниже).

Томография при болезни Альцгеймера

Рис. 1. Нейродистрофические изменения при болезни Альцгеймера (позитронно-эмиссионная томография)

В клиническом течении болезни выделяют несколько этапов. Дебют (1-й этап) может длиться от нескольких месяцев до 2-4 лет. Он характеризуется появлением и постепенным нарастанием расстройств памяти. Обычно больные сами замечают эти явления. Иногда начало заболевания проявляется в том, что пожилые люди становятся неопрятными, эгоистичными, перестают следить за собой, возможны редкие варианты начала болезни с бредом ревности, ущерба. Начальный период (2-й этап) характеризуется утратой спонтанности в психике. В поведении больного на фоне снижения памяти возникают стереотипные реакции. Развёрнутый период (3-й этап) наступает тогда, когда в клинической картине появляются агнозия, афазия и апраксия. Больной не понимает обращённой речи и не может назвать предметы. Расстройства речи сопровождаются нарушением письма и чтения. Больные не узнают буквы, не могут их сложить в слова. Наблюдается зрительная агнозия в виде невозможности узнать форму, предмет, лицо. Больные перестают узнавать своих родственников. Пространственная агнозия не позволяет больным адаптироваться в новом пространстве, определять расположение предметов в пространстве. В конце данной стадии развивается апраксия — невозможность к совершению произвольных движений и распад приобретённых ранее навыков (стояние, сидение, владение столовыми приборами, ходьба). Конечная стадия (4-й этап) характеризуется глубоким общим слабоумием. Из двигательных актов остаются примитивные рефлексы (сосательные, жевательные, глотательные).

Многие проблемы пожилых, воспринимающиеся как болезнь, являются на самом деле возрастными изменениями (пограничный когнитивный дефицит), которые корригируются. Поэтому не следует торопиться в каждом случае ставить смертельный диагноз, наоборот, следует поощрять всевозможные меры по преодолению нарушений когнитивной сферы.

До настоящего времени болезнь Альцгеймера остаётся неизлечимым заболеванием. Помимо трагедии для семьи, возникновение болезни является серьёзной экономической нагрузкой на общество в целом, поскольку социальное обеспечение и уход за больными требует больших затрат, особенно в условиях стареющих популяций, каковой является весь западный мир. Тем не менее, уже сегодня с помощью ряда лекарственных препаратов (активаторы холинергической передачи, противовоспалительные средства, современные ноотропы) можно замедлить развитие заболевания.

Самый надёжный способ профилактики болезни Альцгеймера — постоянное напряжение когнитивных функций. Доказано, что люди творческих профессий и те, кто всю жизнь занимается умственным трудом, болеют реже. Увлечение шахматами или разгадыванием кроссвордов является своеобразным способом предотвратить или оттянуть начало заболевания. Замечено также, что заядлые курильщики также болеют реже, по-видимому, в силу постоянного раздражения никотином н-холинергических структур мозга.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Другие связанные статьи:

Наследственные и врождённые болезни человека

Доминантные и рецессивные признаки человека

Влияние половых гормонов на организм человека

Нарушения числа половых хромосом: описание синдромов

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>