Морфогенез человека и влияние на него генов

Генетическая регуляция морфогенеза

Процесс развития и старения, при наличии безусловных общих закономерностей, подчиняется индивидуальным особенностям, которые в значительной степени обусловлены генетически. Продолжительность жизни (общая витальность) в близнецовых монозиготных парах характеризуется высокой конкордантностью — порядка 80 %, что говорит о значительной роли генов. В семьях также наблюдается из поколения в поколение высокая продолжительность жизни, замедленное старение, или наоборот, быстрое старение и ранняя смертность. Какие гены и как управляют процессом развития от оплодотворения до смерти — один из важнейших вопросов биологии человека. Несмотря на значительный прогресс в области геномики и молекулярной генетики человека, многие тонкости, касающиеся непосредственно человеческого организма, остаются неясными, в то же время имеются убедительные данные, полученные на более простых организмах (насекомых, червях-нематодах), которые проливают свет на этот вопрос.

Рассмотрим некоторые закономерности развития человека, начиная от момента зачатия. После оплодотворения происходит де­ление зиготы, восстановившей диплоидный набор хромосом. Первое и несколько последующих делений яйцеклетки происходят без уве­личения размера клеток, поэтому процесс называется дроблением яй­цеклетки, он приводит к образованию комочка клеток, называемого морулой. Морула подразделяется на внутреннюю часть, из которой потом развивается сам зародыш, и наружную часть, образующую по­лый пузырёк, называемый трофобластом. Дальнейшее развитие (ста­лия гаструляции) приводит к формированию трёхслойного зародыша, состоящего из внутреннего слоя — энтодермы, внешнего слоя — эктодермы, и третьего слоя между ними — мезодермы. Из каждого слоя впоследствии образуются определённые ткани и органы. Этот про­цесс (органогенез) сложен, он определяется последовательно вклю­чающейся экспрессией различных генов. Эти гены у человека пока малоизучены, но хорошо исследованы у более простых организмов.

Развивающийся зародыш у человека в самом раннем периоде, от оплодотворения до 8 недель, именуется эмбрионом, после 8 недель — плодом. К этому моменту из оплодотворённой яйцеклетки образуется тело, обладающее основными морфологическими призна­ками человека. В процессе эмбриогенеза осуществление записанной в генах программы развития происходит в конкретных условиях среды (имеется в виду внутриутробная среда, на которую сильное влияние оказывают изменения состояния организма матери). В связи с этим, в тонком процессе развития эмбриона возможны сбои и нарушения.

Взаимодействие генов и среды. Модель Уодингтона

Взаимодействие генов и среды в данном контексте можно описать с помощью модели канализирования или гомеорезиса, предложенной английским биологом К. X. Уоддингтоном. В отличие от гомеостазиса, характеризующего поддержание динамического постоянства в сформировавшемся организме, гомеорезис предполагает поддержание устойчивой траектории развития в формирующемся, развивающемся организме. Согласно модели К. Уоддингтона, эмбриональное развитие можно сравнить с шариком, катящимся по наклонной поверхности с разными желобками (рис. 1).

Модель Уодингтона

Рис. 1. Модель Уодингтона, объясняющая вариабельность путей развития органов, систем и организма в целом. Модель предусматривает восприятие формирующейся биологической системой различных средовых сигналов (в виде изменения концентраций белковых молекул, играющих регуляторную роль), и фиксацию нового пути развития по эпигенетическому механизму

Самый глубокий желобок (соответствующий наиболее вероятному пути) определяет нормальное развитие организма. Но у основного желобка есть много разветвлений, менее глубоких, соответствующих патологии, аномальному развитию организма, по ним шарик покатится с меньшей долей вероятности. Уоддингтону также принадлежит тер­мин «эпигенетика», вошедший в научный обиход в 40-х годах XX века. Сегодня морфогенез рассматривается как непрерывная цепь эпигенетических событий, в результате которых устанавливается определён­ный профиль экспрессии генов в различных органах и тканях и формируется уникальные клеточные и метаболические особенности органа или ткани.

Средовые воздействия изменяют соотношение вероятностей разных путей. В некоторых случаях воздействие среды (в виде лечеб­ного влияния) может скомпенсировать имеющийся дефект и вернуть организм на нормальный путь развития. Например, диета может компенсировать нарушения при наследственном заболевании по типу метаболического блока. В частности, при галактоземии диета ма­тери ослабляет неблагоприятные эффекты на плод. Но чаще действие окружающей среды является неблагоприятным, то есть у организма под действием внешней среды возникают отклонения развития при нормальном наборе генов. Эти воздействия могут быть обусловлены организмом матери (стрессы, негативные эмоции) или чужеродными биологическими (вирусы, инфекции) и физико-химическими (токси­ческие вещества, ионизирующие излучения) факторами.

Примером является история с талидомидом — седативным снотворным препаратом, широко разрекламированным в конце 50-х — начале 60-х годов в странах Западной Европы и в Японии. Среди тех, кому назначали новое лекар­ство, были беременные женщины (талидомид рекламировался в Германии как прекрасное средство для снятия неприятных ощущений при беременности). Спустя некоторое время было замечено, что в стране резко увеличилось число детей с тяжёлой врождённой патологией конечностей. Основным проявлением было отсутствие длинных костей конечностей, прямо от основа­ния тела начинались кисти или ступни, возникали и другие тяжёлые уродства. Раньше такие врождённые наруше­ния встречались крайне редко, по­этому резкое увеличение частоты этой патологии повлекло за собой специальное расследование. Вскоре выяснилось, что причина — в новом снотворном. Как оказалось, талидо­мид в силу своей химической струк­туры имеет большое сродство к азотистому основанию гуанину, по­этому он может приводить к функ­циональным нарушениям в участках ДНК, богатых С-G-парами. Промо­тор (начальный регуляторный участок) гена, отвечающего за рост и развитие длинных костей конечностей, со­держит большое количество таких пар, что и привело к нарушениям формирования конечностей. Трагедия талидомида подтолкнула весь западный мир к более продуманной практике апробации новых лекарственных препаратов, ко­торая впоследствии стала узаконенной стратегией.

Роль генов в формировании формы тела на примере дрозофилы

Тонкости морфогенеза у человека по-прежнему малоизучены. Однако в отношении таких более просто устроенных организмов, как дрозофила и нематода Caenorabditis elegans сегодня уже известно многое. У нематоды — крошечного прозрачного червя размером 0,5 мм, имеющей в своём геноме около 3000 генов, описано формирование всех 959 клеток её организма. На примере более сложно устроенной дрозофилы была изучена роль генов в процессе формирования опредёленной формы тела.

Оси тела (дорзо-вентральная дифференцировка), число и ориентация сегментов тела, из которых затем развиваются части тела взрослой дрозофилы, контролируются различными наборами генов, которые получили название морфогенов. Они кодируют транскрипционные факторы — белки, регулирующие экспрессию других генов, отвечающих непосредственно за формирование органов. Градиент концентрации белков-морфогенов определяет дорзо-вентральную (спино-брюшную) и ростро-каудальную (передне-заднюю) оси тела и управляет сегментацией. После сегментации и установления ориентации сегментов активируются так называемые геомеозисные гены. Различные их наборы активируются специфическими соотношениями концентраций транскрипционных факторов, синтез которых управляется активностью морфогенов. Гомеозисные гены кодируют регуляторные белки, связывающиеся с ДНК. Каждый из этих генов содержит консервативный кластер из 183 нуклеотидов, называемый гомеобоксом, который сходен во всех гомеозисных генах. Гомеозисные гены как бы определяют адрес клетки в конкретном сегменте, сообщая клеткам, в каком районе они находятся. Если эти гены мутируют, клетки получают «неправильный адрес» и ведут себя так, будто они находятся в другом месте эмбриона. Нарушения в работе гомеозисных генов (вызванные спонтанными мутациями или внешними воздействиями) нарушают формирование структур тела и могут привести, например, к обра­зованию глаз на лапках у мухи, или к тому, что вместо усиков-антенн на голове у неё вырастут видоизменённые конечности, и т. д.

Нох-гены и их роль в морфогенезе человека

После того, как были открыты и изучены гомеогены дрозофилы, сходные гены действительно были найдены у всех других животных, включая человека. У млекопитающих Нох-гены (гомеобокс­содержащие гены) также кодируют белки, регулирующие транскрип­цию и определяющие структуры тела и их расположение в передне-­заднем направлении. У человека найдены мутации в гомеозисных генах, приводящие, например, к недоразвитию зубов и к другим, бо­лее тяжёлым нарушениям. Эдвард Льюис, Эрик Вейсхауз и Кристина Нюслайн-Фольхард, которые открыли и изучили гомеобокс-гены, в 1995 году были удостоены Нобелевской премии.

Как уже упоминалось, Нох-гены кодируют белки, именуемые транскрипционными факторами. Транскрипционные факторы — это важнейшие регуляторы всех процессов в организме, их роль заключается в тонком управлении процессами транскрипции, т. е. синтеза РНК на матрице ДНК, за чем следует процесс трансляции — синтеза белка. Это белки, с большой точностью (сайт-специфически) связывающиеся с промоторами — участками ДНК, от которых зависит начало синтеза РНК. В последнее время идентифицированы и изучены несколько классов транскрипционных факторов, они выполняют многообразные функции, участвуя не только в регуляции морфогенеза, но и в реагировании на эндокринные сигналы, а также внешние воздействия, например, на стресс, травму или повреждение. Общее число этих белков достигает 3000.

Данный механизм объясняет, каким образом под влиянием внутренних (гормональных) или внешних воздействий (тренировка, стресс, травма, облучение, вирусная инфекция) происходит активация или торможение функций генов, почему происходят стойкие адапта­ционные изменения обмена веществ, усиливается пролиферация клеток (вплоть до озлокачествления) или происходит их управляемая гибель (апоптоз). Транскрипционные факторы регулируют свой собственный синтез по механизму обратной связи, подвергаются посттрансляционной модификации, например фосфорилированию, нуждаются в присутствии дополнительных белков (кофакторов) и формируют всю сложную картину приспособления к условиям среды (поддержания гомеостаза). Некоторые из них участвуют в управле­нии биологическими мозговыми и внемозговыми механизмами, кото­рые участвуют в психо-эмоциональной регуляции, изменяются при различных видах поведения или влияют на реализацию поведенче­ских реакций.

Генетический контроль дифференцировки (превращения исход­но тотипотентных клеток эмбриона в дифференцированные клетки различных тканей) сопровождается тем, что в каждой специфической ткани остаются в рабочем состоянии только часть генов, имеющихся в хромосомах клеток. В зрелых тканях клетки утрачивают свою спо­собность превращаться в какие-либо иные клетки, становятся, как принято говорить, терминально дифференцированными и теперь, по­сле определённого числа делений, стареют и умирают. В ходе органо­генеза происходят сложные генетически запрограммированные события — некоторые изначально образовавшиеся клетки должны погибнуть, а их место занимают новые клетки, которые впоследствии закрепятся как клетки того или иного органа или ткани. В этом процессе важную роль также играют гены, управляющие апоптозом — запрограммированной гибелью клеток.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Другие связанные статьи:

Особенности онтогенеза человека: периоды, этапы, стадии

Биохимические процессы в организме человека и гены

Аномалии развития человека — врождённые пороки

Наследственные и врождённые болезни человека

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>