Роль генов в функционировании организма человека

Конечной целью геномики явля­ется выяснение функций генных продуктов — РНК или белков. Пред­стоит понять, какова роль тех или иных генов в функционировании организма человека, насколько они важны для обеспечения здоровья или возник­новения болезней. Этим занимается функциональная геномика.

Несмотря на то, что все гены человека идентифицированы и даже известна их нуклеотидная последовательность, функции значительной части из них непонятны. Даже для досконально изученного организма — кишечной палочки, не до конца понятны функции около трети из чуть более чем 4000 её генов. Одним из подходов, позволяющих понять функции каждого из генов, является «выключение» (нокаут) их один за одним и наблюдение за физиологическими и биохимическими изменениями в организме при этом. Это сложный и длительный путь, поскольку желательно следить за всеми изменениями в развитии, с момента рождения нокаутного организма.

Известно, что у бактерий можно поочерёдно «выключить» около 50 % генов, и их жизнедеятельность продолжается. У дрожжей можно «выключить» 80 % генов, и при этом они могут жить и размножаться, у нематоды — 90 % генов. Следовательно, существен­ных генов, имеющих отношение к «витальным» функциям, на самом деле меньшинство, значительная часть генов выполняет какие-то другие, возможно, регуляторные функции.

На уровне организма млекопитающего, комбинируя методы генной инженерии и клеточной биологии (манипулируя эмбриональными стволовыми клетками и создавая химерные организмы) полу­чают линии животных с внедрённым дефектным или нокаутированным геном. Другим механизмом «отключения» генов может стать метод РНК-интерференции. Суть его в том, что двухце­почечные молекулы РНК (искусственно созданные и введённые в клетку или самопроизвольно возникшие) могут специфически ингибировать одноцепочечные молекулы РНК. Тем самым блокируется функция того или иного гена. За открытие этого механизма Эндрю Файер и Крейг Мело удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2006 году.

Распределение генов человека

Рис. 1. Распределение генов человека по функциональному признаку (объяснения в тексте)

Что же мы знаем о роли всех человеческих генов? В общем виде распределение генов человека по известным функциям приведено на рис.1. Видно, что значительная часть генов отвечает за экспрес­сию, репликацию и поддержание функций генома — 23,2 %. Около 20 % генов отвечают за передачу сигналов между клетками, т. е. участвует в интеграции всего организма, превращении его в единое целое. Только 17 % генов обеспечивают основные биохимические процессы в клетке, т. е. работу около 2-х тысяч ферментов и протека­ние нескольких тысяч химических реакций. Что касается остальных 38 % генов нашего генома, то их функции пока не ясны и их ещё предстоит выяснить.

Таким образом, важная особенность человеческого генома — это то, что по сравнению с дрожжами, бактериями и другими просто устроенными жи­выми организмами значи­тельная часть генов либо участвует в управлении взаимодействием клеток, либо управляет самим ге­номом. Среди них, в частности, высокий удельный вес имеют белки-регуляторы транскрипции. Число известных тран­скрипционных факторов достигает 3000, а гены этих белков состав­ляют более 20 % всего генома. Такая большая доля генов, кодирующих регуляторные белки, управляющие самим геномом, ха­рактерна для всех млекопитающих. Вероятно, транскрипционные ре­гуляторы сильно размножились в этой эволюционной линии, достигнув своего максимума у человека и других приматов. Разнооб­разие регуляторов транскрипции и других регуляторных белков обес­печивает, по-видимому, большую точность реакции генома на сигналы внешней среды, а возможно и всю сумму «человеческих» функций (сознание, мышление и т. д.).

В геноме человека также выявлено около 1500 «генов болезней» (т. е. генов, мутации в которых ведут к заболеванию). Пока, в основ­ном, изучен механизм тех заболеваний, которые затрагивают белок-кодирующую часть гена, т. е. при наследовании которых в организме появляются дефектные белки. Возможно не меньшее количество мутаций, вызывающих болезни, будет найдено и в участках регуляции фанскрипции, сплайсинга и стабильности РНК.

Возможно также, что именно различия в регуляции, в тонкой подстройке под существующие условия, а не в структуре белка, име­ют наибольшее эволюционное значение. В пользу этого говорит и то, что многие участки некодирующей ДНК, где сохраняются регулятор­ные участки, передаются из поколения в поколение согласно законам наследования признаков Менделя. Более того, манипулирование участками некодирующей ДНК даёт иногда совершенно неожиданные результаты. Так, пересадка энхансерного участка интергенной человеческой ДНК в геном мыши привёл к изменениям формы передних конечностей мышиного эмбриона — усилилось противопоставление большого пальца, т. е. проявились черты, характерные только для приматов. Пересаженный участок был предварительно детально изучен у разных организмов, и было установлено, что именно этот участок остаётся неизменным у всех приматов, однако существенно отличается от ортологичного участка других млекопитающих, в том числе грызунов. В связи с этим возникают новые гипотезы относительно происхождения человека. Они касаются не столько самих генов, сколько всей остальной ДНК. Действительно, если мы говорим, что тонкая регуляция активности генома важнее, то эволюционные изменения могут касаться именно регуляторных участков.

Вполне возможно, что «очеловечивание» обезьяны произошло благодаря небольшому числу мутаций, которые затронули какие-то ключевые позиции в геноме. Так, например, недавно опубликованы интересные данные, согласно которым все люди отличаются от высших обезьян мутациями в регуляторной области гена, кодирующего белок продинорфин. Продинорфин является предшественником нескольких нейропептидов-эндорфинов, связанных с регуляцией эмоционального статуса, вызывающих ощущение удовлетворения и вознаграждения за какие-либо действия и влияющих на поведение, формирование социальных связей (привязанностей) и на способности к обучению и запоминанию. Тот факт, что изменения касаются только регуляторной части гена свидетельствует о том, что генетические различия определяют особенности реагирования системы на изменяющиеся условия среды. Речь не идёт о появлении нового и функционально отличающегося белка. Просто при каких-то социальных или иных средовых условиях один и тот же белок у человеки и шимпанзе синтезируется в больших или меньших количествах, из-за чего поведение, эмоциональное подкрепление или мотивация становятся более гибкими и предопределяют ускоренное развитие в «человеческом» направлении.

Другие исследования показывают, что в геноме имеются области, получившие название HAR (human accelerated regions). У всех позвоночных они мало изменялись на протяжении сотен миллионов лет, а у древних предков человека скорость мутаций в них усилилась в десятки раз всего за 2-3 миллиона лет. Возможно, именно эти мутации привели к ускоренному развитию головного мозга и фор­мированию мышления и речи.

В настоящее время идёт интенсивная разработка вопроса о том, чем же, собственно, мы качественно отличаемся от наших ближайших родственников — шимпанзе и других человекообразных обезьян — на генетическом уровне. Новые важные гены обнаруживаются буквально каждый месяц. Вероятно, в скором времени многое прояснится, и эволюционные закономерности развития человека можно будет об­суждать, имея на руках факты о степени отличия генов и их транскриптов у человека и остальных приматов.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Связанные статьи:

Основные свойства и характеристики генов

Составляющие гена, его устройство и функционирование

Определение геномики, её направления

Размеры геномов различных организмов

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>