Фармакогенетика: понятие, что изучает, значимость

Что изучает фармакогенетика?

Выраженная генетическая неоднородность человека создаёт предпосылки для столь же выраженного разнообразия на функцио­нальном уровне — в интенсивности обмена веществ, мощности или относительной слабости тех или иных реакций организма, например, биохимических реакций или психофизиологических процессов. Од­ним из аспектов этой проблемы является генетическая обусловлен­ность реакции организма на лекарственные и токсические вещества. Данной проблемой занимается специальная современная область зна­ний — фармакогенетика.

Важнейшими характеристиками лекарственных препаратов, от которых зависят доза и кратность приёма, являются фармакокинети­ка и фармакодинамика. Первое касается скорости поступления в кровь из места введения, быстроты, с которой достигается действую­щая концентрация в крови и тканях, быстроты биотрансформации и выведения из организма. Второе большей частью описывает эффекты и взаимодействие лекарственного препарата с рецепторами, фермен­тативными и регуляторными системами организма, т. е., по сути, объ­ясняет механизм действия препарата. В рамках тех же понятий описывается поведение токсических веществ, лишь терминология немного меняется — говорят о токсикокинетике и токсикодинамике.

Необходимо ясно представлять себе, что описания основных ха­рактеристик лекарств, которые можно прочитать на листках- вкладышах, касаются их поведения в организме среднестатистиче­ского человека. В то же время, у разных людей превращения лекарств в организме и их взаимодействие с биохимическими системами могут происходить с разной скоростью. Это объясняется тем, что ферментативные системы, призванные обезвреживать ксенобиотики (чужеродные для организма соединения, к которым принадлежит большая часть лекарств), находятся под генетическим контролем и могут значительно отличаться у разных людей. Речь идёт, прежде всего, о системе специальных ферментов — цитохромов Р450, а также о других ферментных системах, взаимодействующих с конкретными природными токсичными для человека веществами.

Рассмотрим этот вопрос подробнее. В организме имеются множество форм цитохрома Р450, каждая из них метаболизирует различные типы веществ — стероидов, индолов, других гетероциклических соединений, аминов и т. д. В суперсемействе цитохрома Р450 насчитывается 20 семейств генов, 10 из которых имеются у всех млекопи­тающих. Считается, что возникновение этих генов было реакцией всех животных на наличие в растительной пище токсических растительных стероидов. Многие современные токсические и лекарствен­ные вещества так или иначе напоминают растительные токсины, из-за чего сегодня цитохромы — главный механизм обезвреживания большинства лекарств и экологических токсикантов. От активности этих ферментов у конкретного человека сильно зависит скорость де­токсикации ядов или превращений лекарств, а это, в свою очередь, должно приниматься во внимание при назначении лечения. Рассмотрим некоторые характерные примеры.

Применение препаратов в анестезиологии

В анестезиологии применяется препарат дитилин — деполяризующий миорелаксант короткого действия, он блокирует нервно-мышечную пластинку, в результате чего после короткого периода подёргивания мышц наступает их полное расслабление. Применение дитилина возможно лишь в условиях искусственной вентиляции лёгких, поскольку самостоятельное дыхание при его применении невозможно. В организме данный препарат быстро разрушается под влиянием фермента псевдохолинэстеразы (ПХЭ), благодаря чему его действие кратковременно и легко управляемо. Однако существует не­сколько аллелей, кодирующих синтез ПХЭ. При наличии мутантной аллели в гетерозиготном состоянии (3-4 % лиц в европейской попу­ляции) скорость распада дитилина снижена, а в случае гомозиготного состояния (1 случай на 3500 человек) — снижена весьма значительно. Обычно этот факт остаётся никому не известным, патологические по­следствия генетически обусловленной недостаточности фермента возникают только после применения дитилина. У таких больных ды­хание долго не восстанавливается и приходится применять перелива­ние свежей крови для введения в организм некоторого количества нормального фермента ПХЭ. Наибольшая частота дефектного гена отмечена среди эскимосов Аляски. Разумеется, было бы намного лучше, если бы эта информация была известна врачу-анестезиологу до начала применения препарата.

Хорошо изучено популяционное распределение различий в активности другого фермента — N-ацетилтрансферазы. Этот печёночный фермент участвует в ацетилировании (присоединении остатка уксусной кислоты) и превращении целого ряда лекарств, в том числе противотуберкулёзного препарата изониазида. В зависимости от ак­тивности фермента всех людей можно разделить на «медленных и быстрых ацетиляторов». К настоящему времени обнаружено около 30 аллелей, кодирующих данный фермент. Примерно 50 % европейцев и африканцев имеют низкий уровень активности фермента, в то время как среди жителей Азии примерно 80-90 % относятся к быстрым ацетиляторам. В связи с этим, доза изониазида при лечении туберкулёза в разных странах должна быть разной. Если это обстоятельство не учитывается, эффективность лечения туберкулёза снижается.

Значимость и перспективы фармакогенетики

В современных условиях, когда генетические данные становятся всё более доступными, встаёт вопрос о том, как можно спрогнозировать чувствительность к лекарственным препаратам. Уже разработа­ны соответствующие протоколы, и перед назначением некоторых препаратов пациенты должны пройти соответствующее генетическое обследование. Так, перед назначением некоторых антидепрессантов и анестетиков весьма желательно предварительное генотипирование пациентов на предмет выявления вариантов цитохрома Р450, иначе их здоровью может быть нанесён серьёзный вред.

Фармакогенетика — перспективное и крайне необходимое направление в генетике человека. Несмотря на исследования в ходе разработки и внедрения новых лекарственных препаратов, при их массовом применении в популяции всегда находятся индивидуумы с непредсказуемой патологической реакцией на те или иные лекарства. Часто это становится причиной тяжёлой инвалидности или смертель­ных исходов. Дальнейшее изучение генетических предпосылок индивидуального реагирования на лекарства и токсические вещества должно уменьшить число трагических случаев — с одной стороны — и по­высить эффективность применения лекарств — с другой. В будущем знание своего индивидуального генома станет обыденным делом, а когда будут получены сведения о функциональной значимости всех генов и их связи с метаболическими процессами, каждый человек бу­дет с детства иметь «генетический паспорт», облегчающий лечение.

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Другие связанные статьи:

Антигены гистосовместимости и их значение

Медицинское значение групп крови человека

Социобиология человека и популяционная генетика

Наследование признаков человека, сцепленных с полом

 

2 Комментария “Фармакогенетика: понятие, что изучает, значимость

  1. Фелица сказал:

    Есть аллели, повышающие метаболизм, другие понижают его, а третьи вообще не участвуют в биотрансформации.

  2. Марина К. сказал:

    Из-за непредсказуемости последствий стараюсь не принимать никаких лекарств, я сама аллергик и один раз у меня от антибиотика был анафилактический шок.

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>