Эпигенетика человека и её механизмы. Эпимутации

Cовременные пред­ставления об эпигенетике и эпигеноме

Говоря об эпигенетических явлениях и процессах, мы исходим из того, что свойства организма, вся сумма его фенотипов (морфологических, метаболических и поведенческих) жёстко детерминирована его генетической основой — уникальным набором генов, полученных в процессе наследования от предков. Второй ключевой момент «генетического мышления» заключается в том, что генный материал достаточно консервативен и изменения в нём (мутации) носят случайный и ненаправленный ха­рактер. Консервативность генетического материала всегда рассматривалась как залог сохранения устойчивости вида, а случайность мутаций вкупе с экологическими изменениями служили объяснению возможности видообразования. Эти две теоретические позиции, прочно вошедшие в обиход, хорошо сочетаются с обширным масси­вом данных в области медицинской генетики и теоретическими пред­ставлениями, известными как синтетическая теория эволюции.

Эпигенетика, не разрушая этих представлений, разъясняет мно­гие биологические явления, которые не поддаются объяснению с по­зиций классической генетики. Термин «эпигенетика» был введён в научный обиход английским эм­бриологом Конрадом Уоддингтоном для описания вариабельности формирования структур организма в эмбриогенезе. С этого момента эпигенетические механизмы оказались «прочно привязанными» к раннему эмбриональному и в целом к внутриутробному развитию. Действительно, как мы знаем, тотипотентная зигота в процессе деле­ния даёт различные варианты клеток, что в широком плане трактует­ся как дифференцировка. Этот процесс в конечном итоге приводит к образованию в новом организме примерно 270-ти типов терминаль­но-дифференцированных клеток, отличающихся морфологическими характеристиками и типом метаболизма. Отличия между ними обу­словлены различными наборами транскрибируемых генов в каждом типе клеток — явлении, в основе которого лежат эпигенетические ме­ханизмы, устанавливающие уровень активности генов на весь остав­шийся период существования данного клеточного клона. Этот механизм предусматривает также и то, что в половом процессе при формировании гамет эпигенетический статус генома должен быть «стёрт», и далее с «чистого листа» вновь сформироваться после оплодотворения, иначе наступит «эпигенетический коллапс».

Эпигеном и «мягкая наследственность»

Принципиально новым в современном понимании эпигенетиче­ских явлений является признание нескольких важных закономерно­стей, ранее не столь очевидных.

Во-первых, управление активностью генома не ограничивается внутриутробным развитием. Гены получают сигналы из внешней среды в течение всей жизни (хотя ранние периоды и являются более «чувствительными» в плане эпигенетических перестроек).

Во-вторых, многие адаптивные изменения, как морфологиче­ские, так и функциональные и поведенческие, возникают на основе исходного генома как варианты пластического развития. Иными сло­вами, один и тот же генотип является основой формирования множе­ства устойчивых фенотипов.

В-третьих, в ряде случаев, при наличии поддерживающих сиг­налов окружающей среды, не все эпигенетические метки «стирают­ся», что создаёт возможности для их трансгенерационной передачи, т. е. наследования некоторых признаков, сформировавшихся в про­цессе жизни как адаптивные свойства. Это наследование не такое «жёсткое», как в случае истинных мутаций, оно может прослеживать­ся в 2-3 поколениях и только при «поддержке» со стороны среды. По­этому вся эта система взглядов получила название «мягкой наследственности», а вся сумма эпигенетических трансформаций (импринтов) понимается как эпигеном.

Молекулярные механизмы эпигенетических явлений

Исследователь эпигенетики Ванюшин Б. Ф.

Б. Ф. Ванюшин (род. 1935 г.)

Итак, эпигеном — это комплекс механизмов, направленных на длительное программирование генной экспрессии, т. е. управление транскрипцией. Это управление осуществляется биохимическими ре­акциями, контролируемыми вполне конкретными ферментами. На се­годняшний день известны три таких механизма.

Это метилирование ДНК, ковалентные модифи­кации белков, входящих в состав хроматина, и эффекты микро-РНК. Основной и наиболее изу­ченный процесс — метилирование молекул ДНК по цитозину. В результате этого в ДНК накапли­вается 5-метилцитозин (рис. 1). Наличие «ми­норного основания» метилцитозина в ДНК давно стало известным в значительной мере бла­годаря работам группы Б. Ф. Ванюшина, которые изначально выполнялись под руководством ака­демика А. Н. Белозерского в МГУ. В течение многих лет эта исследовательская группа после­довательно доказывала значение метилирования ДНК в управлении геномом, впервые установив роль данного феномена в старении, формировании памяти и клеточной дифференцировке. Однако науч­ным сообществом эти данные по достоинству довольно долго оцене­ны не были, сдвиг наметился недавно.

Цитозин и 5-метилцитозин

Рис. 1. Цитозин и 5-метилцитозин (справа)

Важно отметить, что присоедине­ние метильной группы происходит к ци­тозину в тех местах, где последний предшествует гуанину. Эти последова­тельности (CpG-пары) располагаются в геноме «островками»; ими особенно бо­гаты промоторные, т. е. очень важные для регуляции активности гена, участки. Метилирование осуществляется фермен­тами цитозин-ДНК-метилтрансферазами, источником метильных групп является S-аденозил-метионин — кофермент, который в боль­ших количествах содержится в ткани печени. Характер метилирова­ния специфичен для различных тканей; по-видимому, это ключевой механизм, в результате которого клетки различных тканей обладают разными наборами транскрибируемых генов. В результате каждый из нас носит в себе не один, а фактически сотни геномов, причём они ещё и изменяются в течение жизни. Так что расшифровка «истинного» генома превращается в значительно более сложную задачу.

В функциональном плане метилирование промоторных участков генов сопровождается «замолканием» генов (торможением их экспрессии). Фактически в результате метилирования CpG-пар меняется связывание с ДНК различных транскрипционных факторов. Многие такие факторы являются гормон-рецепторными комплексами. Тем самым устанавливается связь между гормональными регуляторами, задействованными в реализации различных реакций организма на внешние изменения, и геномом, способным тонко реагировать на изменения и требования среды. Снятие метильных меток происходит либо с помощью репарационных систем, либо за счёт активности специальных ферментов (деметилаз). Передача метильных меток сле­дующим поколениям осуществляется с помощью так называемой поддерживающей цитозин-ДНК-метилтрансферазы. Данный фермент узнаёт «полуметилированные» участки (5mCpG/GpC) и присоединяет метильную группу к неметилированному цитозину комплементарной цепи. Таким образом, этот механизм использует уже существующие метильные метки для их же воспроизводства.

Упаковка хроматина в структуре хромосом

Рис. 2. Схема упаковки хроматина в структуре хромосом, роль гистонов

Вторым ключевым механизмом эпигенетической регуляции яв­ляется ковалентная модификация ядерных белков-гистонов, происхо­дящая в основном по аминокислотным остаткам лизина, аргинина и треонина и осуществляемая широким набором соответствующих ферментов. В ядрах клеток обнаружены различные ковалентные мо­дификации гистонов: метилирование, фосфорилирование, рибозилирование, убиквитинирование, ацетилирование и др. Гистоны составляют около поло­вины массы хромосом. Октамеры из четырёх субъединиц гистоновых белков служат основой для гиперспирализации ДНК. Концевые амино­кислотные »хвосты» молекул этих белков выступают за пределы плотных нуклеосомных упаковок, становясь мишенями для разнообразных ковалентных мо­дификаций (рис. 2).

В данном случае механизм изменения активности генов связан с модификацией упаковки ДНК в нуклеосомах, т. е. степени её прилегания к белковым субъединицам. Чем более гистоновые мономеры насыщены остатками фосфорной или уксусной кислоты, рибозы или небольшого консервативного белка убиквитина, тем менее компактизирована ДНК и более вероятна транскрипция определённых участков генома. Ферменты, осуществляющие ковалентные модификации гистонов, имеют своих антагонистов, обеспечивающих обратные реакции. При этом различные модификации конкурируют друг с другом за функциональные группы лизина или других аминокислот.

Метилирование цитозинов ДНК и модификации гистонов определённым образом связаны между собой (например, метилированные участки ДНК «рекрутируют» гистон-деацетилазы, отщепляющие остатки уксусной кислоты от гистонов). Таким образом, речь идёт о системе сигналов, способной к «самоусилению» или взаимной ком­пенсации регуляторных эффектов. Эта особенность создаёт дополнительный контур регуляции генома.

Сущность эпимутаций

По аналогии с мутациями, но стремясь подчеркнуть отличие от них, метильные метки на ДНК и модификации белков, тесно связан­ных с ДНК, получили название эпимутаций. В отличие от мутаций зпимутации контекстно-зависимы, обусловлены сигналами из внеш­ней среды, особенно представляющими опасность и угрозу, и служат целям адаптации к этим сигналам. Это достигается за счёт их участия в регуляции экспрессии генов. Сравнительная характеристика мута­ций и эпимутаций представлена в таблице.

ТаблицаНекоторые особенности мутаций и эпимутаций

Мутации Эпимутации
Возникают случайно Возникают неслучайно, под влияни­ем сигналов среды
Появляются как в кодирующих, так и в некодирующих участках генома В основном возникают в промоторных регуляторных участках генов
Достаточно редкое явление Постоянное явление
Усиливаются при экологических (физико-химических) воздействиях Усиливаются при разных, в том числе со­циальных (поведенческих) явлениях

Ещё одним механизмом тонкой подстройки генома под вызовы среды служат некодирующие микроРНК. Они участвуют в регуляции активности генов, непосредственно инактивируя участки генома через посттранскрипционные механизмы, тормозя трансляцию или активируя РНКазы. Интересная особенность, связанная с микроРНК, заключается в том, что это — тоже самовоспроизводящаяся и «самоусиливающаяся» система, поскольку продукты активности РНКаз могут служить праймерами (затравкой) для синтеза новых микроРНК. Данный механизм в свою очередь связан с метилированием ДНК и модификациями гистонов, поскольку микроРНК участвуют в регуля­ции указанных процессов.

Таким образом, эпигенетические механизмы, воспринимая сиг­налы среды, создают внутренние каскады регуляции активности генома, способные к самовоспроизведению, усилению и передаче в поколениях. В то же время, многообразие перечисленных механизмов регуляции активности генов, их взаимодействие и порой взаимное противодействие может быть причиной «снятия» эпигенетических меток, в результате чего генная активность может меняться на проти­воположную, т. е. гены либо экспрессируются, либо «замолкают».

Источник: Розанов, В. А. Биология человека и основы генетики: Учебное пособие / В. А. Розанов. – Одесса: ВМВ, 2012. – 435 с.

Связанные статьи:

Геномика и биоинформатика. Микрочипы

Генетическая идентификация личности человека

Составляющие гена, его устройство и функционирование

Роль генов в функционировании организма человека

Загрузка...

Ответить

Ваш e-mail не будет опубликован.

Вы можете использовать HTML- теги и атрибуты:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Загрузка...